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目 錄 一、概述 二、臨床研究要點 （一）臨床定位 （二）試驗分期 （三）診斷標準 （四）受試者選擇 （五）中止/退出標準 （六）對照選擇 （七）療程與觀察時點設計 （八）有效性評價 （九）安全性評價 （十）合并用藥 （十一）試驗的質量控制 （十二）統計方法 （十三）隨訪 三、名詞解釋 四、參考文獻 五、附錄 （一）中醫證候診斷標準 （二）治療心絞痛速效藥物評定標準 （三）中醫證候療效判定標準 六、著者 中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則 一、概述 冠心病心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌暫時性缺血、缺氧而引起的發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合征。本指導原則將心絞痛分為穩定性和不穩定性，臨床上亦有按照勞力性心絞痛和自發性心絞痛分類。 中醫認為，冠心病心絞痛按其癥狀表現當屬于胸痹、心痛等病證范疇。通常由于年老、飲食不節、過食肥甘厚膩、長期起居不當，或情志不暢而致寒、痰、瘀、虛等引起心脈閉阻出現胸悶、胸痛等癥。臨床常見心血瘀阻證、氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰阻心脈證等證。 本指導原則用于指導中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究的試驗設計。由于穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制有很大區別，癥狀表現、病情、治療原則、預后均不同,故臨床試驗應分別設計觀察。本指導原則重點闡述穩定性心絞痛, 簡要介紹不穩定性心絞痛。研究者應根據法規與技術要求，結合中藥、天然藥物的組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的。根據試驗目的，依據臨床研究一般原則,結合試驗藥物及冠心病心絞痛的適應癥特點，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。研究應以安全性和有效性為綱，貫穿整個目標適應癥研究的始終，使新藥研究整體性增強，符合藥品研發規律。 二、臨床研究要點 新藥臨床試驗的主要目的是通過不同的臨床試驗探索或者確證新藥對目標適應癥的一個或幾個方面的作用,得出藥物有效性和安全性證據。不同藥物有著不同的藥理作用特點、不同的研究基礎和背景,同時研究過程中又有著不同的研究階段、分期，因此每個獨立的臨床試驗均需確定不同的試驗目的以用于回答不同的臨床問題。由于試驗目的不同，臨床試驗設計也會有很大區別。 因此，臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究分期以及疾病的特點和臨床實際，同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎上，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。臨床試驗設計應注重觀察試驗藥品在同類藥物中的作用特點，體現藥物上市價值。 （一）臨床定位 冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有：迅速緩解心絞痛急性發作；減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候；預防心肌梗死等心血管事件發生。其根本目的是提高患者生存質量、延長生存期、提高生存率。 1．定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，前期研究資料應提示試驗藥物有足夠的生物活性、作用強度。鑒于該階段病情較重和危急，潛在嚴重后果（心肌梗死或死亡），若試驗藥物不能在較短時間內起效，則需及時退出臨床試驗，改用公認有效的救治措施。此類試驗應在具有相應急救措施，保證安全的條件下進行。 2．定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀和中醫證候的試驗，應根據處方藥物的特點及心絞痛的病情，特別是心絞痛的發作頻率的不同，設計足以支持其療效評價的試驗療程。在早期的探索性研究中，建議選擇病情較輕的患者，在符合倫理學原則的基礎上，采用安慰劑對照。 3．若針對減少心血管事件終點指標，需要有足夠多的病例數和較長的試驗療程。穩定性心絞痛和不穩定性心絞痛的病理機制不同，癥狀表現、病情、治療原則、預后區別很大，臨床試驗應分別設計與觀察，試驗結果分別統計。出于對安全性的考慮，建議首先研究試驗藥物對穩定性心絞痛的療效，初步了解藥物的生物活性后，再用于不穩定性心絞痛適應癥的研究。不穩定性心絞痛的臨床試驗一般應在基礎治療的基礎上采取加載治療的試驗設計。 （二）試驗分期 不同試驗分期需要解決的問題不同，試驗目的有所區別，臨床試驗設計不同。 I期臨床試驗：試驗藥物預期用于冠心病患者，故一般認為可能具有心血管活性。在進行常規觀察項目（如耐受性、藥代動力學）的同時，應關注藥物心血管系統活性的觀察。應詳細觀察心率、血壓、心電圖，必要時增加觀察時點，并可考慮超聲心動圖以及凝血時間、血流動力學等各項相關指標的觀察。 若試驗結果出現難以解釋的現象，必要時，在符合倫理學原則的基礎上，增加安慰劑對照，采用隨機雙盲試驗設計，進行比較性試驗，以獲得更準確的信息。 Ⅱ期臨床試驗：作為探索性試驗階段，可有多個研究目的，如中醫證候、劑量、療程探索研究。臨床試驗有效性研究應遵循由易到難的原則，可首先考慮觀察心絞痛分級低的患者，對藥物療效有初步認知后，再考慮納入心絞痛分級高的患者。 Ⅲ期臨床試驗：作為確證性試驗階段，在目標適應癥范圍、劑量基本確定的基礎上，可以適當擴大人群的年齡、合并癥等試驗范圍。一般應符合隨機、雙盲、對照的試驗設計要求。冠心病患者多為老年人，在保證安全和符合倫理學的情況下，允許Ⅲ期臨床試驗適當向老年患者放寬年齡限制。 （三）診斷標準 1.西醫診斷 必須有明確的診斷依據。 診斷慢性穩定性心絞痛可參考中華醫學會心血管病學分會頒布的《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》。 診斷不穩定性心絞痛可參照中華醫學會心血管病學分會頒布的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》。 2.中醫證候診斷 中藥復方制劑中醫證候的選擇應符合方證相應的基本原則。按照權威、公認的原則選擇中醫證候診斷標準。目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的中醫證候診斷標準（見附錄1）。 亦可根據藥物的特點、目標適應癥特點，依據中醫理論自行制定，但應提供科學性、合理性依據，并具有臨床實際可操作性。 （四）受試者選擇 1．納入標準 根據試驗目的，處方特點及臨床前試驗結果制定合適的納入病例標準，包括冠心病的分型、分級、中醫證候、危險分層等。所有的病例選擇應符合倫理學要求。應注意患者的年齡要求。 2．排除標準 排除標準需根據藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素合理制定。 一般應排除合并嚴重心臟病、惡性高血壓、嚴重心衰、嚴重心律失常、介入治療后3個月內、應用心臟起搏器者；排除影響心電圖ST-T改變的其他原因，如心肌肥厚、左束支傳導阻滯、洋地黃藥物影響、電解質紊亂等。有冠狀動脈疾病以外的病變引起的胸痛、在試驗前數月有過心肌梗死(至少三個月)及有梗死前癥狀的也應排除。 若以冠心病穩定性勞力性心絞痛作為研究對象，應排除靜息時有心絞痛發生患者。運動試驗應注意禁忌癥。 不穩定性心絞痛除排除以上人群外，尤其應鑒別心肌梗死前期的癥狀。 （五）中止/退出標準 根據冠心病心絞痛疾病特點，制定嚴格的試驗中止標準和緊急處理措施，尤其是運動試驗應具有針對性。 急性心絞痛發作一般在應用硝酸酯類制劑后3～5分鐘內緩解。在緩解急性心絞痛發作的藥物研究中，應密切觀察患者服藥后的反應，如不能及時緩解，應考慮是否為藥物的療效不佳，或者為心肌梗死前期癥狀，必要時退出試驗，并進行相應的緊急處理，保證受試者安全。 （六）對照選擇 冠心病心絞痛適應癥臨床試驗的對照選擇非常重要，應按照試驗設計的要求選擇。陽性對照藥應為已知的有效藥物，可在國家標準所收載的同類病證藥物中擇優選用。應選擇經過嚴格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數據的藥物。 對于緩解急性心絞痛發作的藥物研究，應以硝酸酯類制劑作為陽性對照藥。 對于限定于冠心病穩定性勞力性心絞痛分級I、Ⅱ級的患者，在短效抗心絞痛制劑的基礎治療下，用安慰劑對照是可行的。 冠心病患者易發生猝死，應具備相關搶救措施，試驗設計過程中一定要做好知情同意。 （七）療程與觀察時點設計 根據臨床試驗目的，藥物處方特點和給藥途徑，設定合理的療程和觀察時點。 定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，可考慮短期研究,一個觀察周期一次用藥。在發作開始的5～10分鐘內以分鐘為單位作為觀察時點。每例患者需要重復十個觀察周期。 定位于減少心絞痛的發作頻率、減輕疼痛程度，改善相關癥狀的試驗，應根據心絞痛發作次數、頻率選擇合理的療程。若以冠心病穩定性勞力性心絞痛為目標適應癥，一般研究可持續4～8周，以周為單位作為觀察時點。 若針對減少穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，應有足夠長的療程，一般以月為單位作為觀察時點。針對不穩定性心絞痛患者心血管死亡和非致死性心梗等終點指標，療程可能相對縮短。觀察時點應根據病情的程度確定。 （八）有效性評價 根據臨床試驗目的確定臨床試驗的主要療效指標和次要療效指標。 1．疾病療效評價 定位于迅速緩解心絞痛急性發作的試驗，一般應重點評價用藥后心絞痛緩解時間，并配合心絞痛發作持續時間、心絞痛疼痛程度、心電圖改善情況等觀察。速效藥物的療效評價可采用2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評價標準（見附錄２）。 以冠心病穩定性勞力性心絞痛癥狀改善為目標適應癥的臨床試驗一般應重點評價運動負荷試驗的運動耐受量及抗心肌缺血效果、心絞痛分級的變化、硝酸酯類藥物使用量等。 平板運動試驗用于評價試驗藥物對患者運動耐受量及抗心肌缺血效果，病例數應符合統計學的要求。其評價指標包括總運動時間、代謝當量（METs）、出現ST段壓低1.0mm的時間（心前區導聯ST段壓低1.0mm）、心絞痛出現時間、ST段壓低的最大幅度、血壓心率乘積（SBP ×HR）以及Duke活動平板評分等。 2．中醫證候療效評價 按照中藥申報的品種，應對中醫證候療效進行評價。中醫證候療效為復合性指標，包括主癥和次癥共同積分的改變。應重視各指標的權重值的合理確定。中醫主癥（胸痛、胸悶）應為主要療效指標，其余如口唇紫暗、疲倦乏力、畏寒肢冷、腰膝酸軟、自汗、不寐等為次要指標。 目前中醫證候的改善多采用量表的方式進行評價。這種評價方法在中醫療效評價方面已達成共識并廣泛應用，且起到了積極的作用。鑒于中醫證候研究的復雜性以及量表學的基本要求，建議選擇經過信度、效度驗證的中醫證候評價量表。 中醫證候療效評價標準目前仍可參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》的療效評價標準（見附錄３）。 3．生活質量評價 生活質量是一個全面反映藥物作用的綜合指標，可根據臨床試驗目的加以選擇采用。西雅圖心絞痛調查量表（Seattle Angina Questionnaire ,SAQ）是國內使用較多的冠心病心絞痛特異性功能狀態及生活質量自測量表，其內容主要包括軀體活動受限程度、心絞痛穩定程度、心絞痛發作頻率、治療滿意程度和疾病主觀感受等5方面，能從一定程度反應受試者生活質量狀況。 （九）安全性評價 首先應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。應根據試驗目的的不同，設計訪視的時點。 每個試驗均應根據處方特點、臨床前毒理試驗結果、目標適應癥特點等選擇具有針對性的安全性評價指標。根據中醫理論，著重觀察可預期的不良反應，如處方中含有活血化瘀的藥物，宜考察凝血指標；如臨床前研究提示對某個臟器有損害，則應注意設計針對該臟器的安全性指標，必要時增加檢查項目，如B超等；考慮到心血管藥物的特點，必要時應關注QT間期等指標。 特殊劑型應設計相應的安全性評價項目，如中藥注射劑尤其應注意觀察生命體征、過敏反應和局部刺激性等。 由于冠心病心絞痛有發生急性心肌梗死和猝死等嚴重不良事件的可能，故需密切觀察病情，及時妥善處理并上報有關部門。 雖然運動負荷試驗作為一項可靠、易行的輔助檢查手段對評價冠狀動脈病變程度具有重要的指導意義。但是，運動負荷試驗也具有較高的風險性，可能誘發急性心肌梗死，甚至發生心臟性猝死。因此，必須認真評價運動負荷試驗的適應癥，特別要注意平板運動試驗的禁忌癥，以免發生意外。試驗過程中應加強對受試者的保護。 試驗過程中若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因。 注重合理地報告不良反應。報告的方式可參考《中藥、天然藥物臨床試驗報告撰寫原則》。 關注臨床試驗結束后患者治療方案的合理設計，如應關注后續的治療藥物和應用劑量，了解試驗藥物是否可突然停藥，以保證受試者安全。 （十）合并用藥 冠心病患者多合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等，應注意評價合并用藥對試驗藥物療效和安全性的影響。明確規定對有效性和安全性評價有影響的不應使用的中、西藥物。 對于穩定性心絞痛緩解癥狀為試驗目的的臨床試驗，可以選擇阿司匹林、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）藥物。除非加載試驗，受試者不應使用長效硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。 為保證受試者安全，該目標適應癥在試驗過程中可以應用短效硝酸酯類制劑（包括安慰劑對照試驗），但應注意如實詳細進行記錄，研究者應考慮統一提供同一來源的短效硝酸酯類制劑。試驗結束時，應分析短效硝酸酯類制劑對藥物療效評價的影響。 （十一）試驗的質量控制 冠心病穩定性勞力性心絞痛的嚴重程度與患者生活方式有密切關系，若試驗前與試驗時患者活動量有較大的變化，則可影響對患者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗過程中，應保持試驗前后每天活動量相對一致，注意生活方式對療效評價的影響，保證組間可比性，以避免活動量的不同而影響療效評價。 對于需要主觀評價的指標，質量控制至關重要。建議臨床試驗前對評價者進行一致性的培訓。若在試驗的某個階段（如探索性試驗階段）未采取盲法設計，應著重注意保證評價者與數據分析者均處于盲態，降低偏倚性。 該類患者通常在試驗前服用其他治療冠心病心絞痛的藥物。故在符合納入標準后，根據設計要求設計導入期（見名詞解釋2），以消除已經服用類似藥物的延遲作用，并達到穩定基線水平的目的。導入期的周期應與已服用藥物的半衰期有關。 運動試驗應遵循統一的SOP。 （十二）統計方法 應符合統計學的一般要求。病例數的設計應根據統計學和法規的要求計算。 （十三）隨訪 根據試驗目的的不同，決定是否進行隨訪以及隨訪的方式、時點、內容等。若以心血管事件為主要療效指標，有必要進行長期隨訪。 三、名詞解釋 1．加載試驗：在使用安慰劑的對照試驗中，設計方案為所有受試者在接受標準療法的基礎上，試驗組加用試驗藥物，對照組加用模擬試驗藥的安慰劑。這種試驗稱為加載試驗（add-on）。 2．導入期：有些藥物研究，受試者在進入臨床試驗前需有一個導入期。其目的在于消除已經服用類似藥物的延遲作用和穩定基線水平。導入期的長短應根據試驗目的、試驗藥物、適應病癥或已進行藥代動力學研究藥物的半衰期來確定。導入期可使用安慰劑。 四、參考文獻 1.《中藥新藥臨床研究指導原則》衛生部 1993年 2.《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）中國醫藥科技出版社 2002年 3.中華醫學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志編輯委員會.《慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南》.中華心血管病雜志.2007，35(3)：193～206 4.歐洲治療心絞痛藥品臨床試驗指導原則 5.日本治療心絞痛藥品臨床試驗指導原則 6.2002AHA慢性穩定型心絞痛治療指南 7.Spertus JA，Winders JA, Dewhurst TA, et al. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J AM Coll Cardiol, 1995, 25(2): 333－341 8.王永炎.中醫內科學【M】，上海：上海科學技術出版社，1997：108－117 五、附錄 附錄1：中醫證候診斷標準 1.心血瘀阻證 胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內側，胸悶，心悸不寧。唇舌紫暗，脈細澀。 2.氣虛血瘀證 胸痛胸悶，心悸氣短，神倦乏力，面色紫暗，舌淡紫，脈弱而澀。 3.氣滯血瘀證 胸痛胸悶，胸脅脹滿，心悸，唇舌紫暗，脈澀。 4.痰阻心脈證 胸悶如窒而痛，或痛引肩背，體胖多痰，身體困重。舌苔濁膩或滑，脈滑。 5.陰寒凝滯證 胸痛徹背，感寒痛甚，胸悶氣短，心悸，畏寒，四肢欠溫，面白。舌苔白，脈沉遲或沉緊。 6.氣陰兩虛證 胸悶隱痛，時作時止，心悸氣短，倦怠懶言，頭暈，失眠多夢。舌紅少苔，脈弱而細數。 7.心腎陰虛證 胸痛胸悶，心悸盜汗，心煩不寐，腰膝酸軟，頭暈耳鳴。舌紅少津，脈沉細數。 8.陽氣虛衰證 胸悶氣短，甚則胸痛徹背，心悸汗出，畏寒，肢冷，下肢浮腫，腰酸無力，面色蒼白，唇甲淡白或青紫。舌淡白或紫暗，脈沉細或沉微欲絕。 在證候診斷時，具有胸痛、胸悶主癥之一，其他癥狀具有2項及舌脈支持者，即可診斷。 附錄2：治療心絞痛速效藥物評定標準 1.顯效：用藥后3分鐘以內(含3分鐘)心絞痛消失或基本緩解。 2.有效：用藥后3～5分鐘心絞痛消失或基本緩解。 3.無效：用藥后5分鐘以上心絞痛逐漸緩解或無改善。 4.加重：用藥后心絞痛加重。 觀察速效藥物時，每個病例用藥次數不能少于10次，不能同時應用其他藥物和治療方法。 附錄3：中醫證候療效判定標準 1.顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％。 2.有效：臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30％，<70%。 3.無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30％，>0。 4.加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分減少＜0。 六、著者 《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術指導原則》課題研究組 |
